Heart failure 用藥反攻，sacubitril/valsartan 治療糖尿病!?
Sacubitril/valsartan (過去叫 LCZ696) 是一種 angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI)，在 PARADIGM-HF trial 中發現 heart failure (EF<40%) 的患者使用 LCZ696 相較於 enalapril 能減少 20% CV death or heart failure hospitalization 風險。
而在這個 trial 中有約 34% 患者已經有 DM，在次族群分析中發現，有沒有 DM 並不會影響 LCZ696 對於 CV risk 的好處。
最近研究發現 ARNI 會改善肥胖高血壓患者的 insulin resistance，所以作者又把 PARADIGM-HF 中糖尿病患者 (34%) 再加上原本沒有 DM 但是 baseline A1c >= 6.5% (11%) 的資料拿來分析，看看合併 DM 與 heart failure (EF<40%) 的患者使用 ARNI 會不會改善血糖。
結果發現，合併 DM 與 heart failure (EF<40%) 的患者使用 Sacubitril/valsartan 或是 enalapril 都會減少 A1c，但是 Sacubitril/valsartan 降 A1c 的效果比 enalapril 要來的好!
而在沒有糖尿病的患者就兩者都沒有降 A1c 的效果。
Sacubitril 本身是 neprilysin 的抑制劑，而 neprilysin 能分解許多蛋白質，其中包括 natriuretic peptide、bradykinin、angiotensin I and II，還有 GLP-1!
這些蛋白質在過去的研究都發現能夠降血糖或改善 insulin resistance，尤其 GLP-1 已經是治療糖尿病的藥物。
推測 sacubitril 是透過抑制 neprilysin 來增加這些蛋白質的量以達到降血糖的效果，可惜的是 PARADIGM_HF 中並沒有這些蛋白質的量的數據來證明。
而在 GLP-1 這部分，最近在 Diabetologia 也已經有動物實驗佐證了。
EMPA-REG 告訴我們血糖用藥除了降血糖，可能也具有心血管保護作用，因此 empagliflozin 已經開始測試用於治療非糖尿病的 heart failure (EMPEROR trial)；
而 Sacubitril/valsartan 這種 ARNI 除了治療 heart failure，可能也有降血糖效果，未來也許能拿來治療糖尿病也說不定!
參考資料:
- Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014;371:993-1004.
- Effect of sacubitril/valsartan versus enalapril on glycaemic control in patients with heart failure and diabetes: a post-hoc analysis from the PARADIGM-HF trial. Lancett Diabetes Endocrinol. March 18, 2017 [Epub ahead of print]
- Improved glycaemia in high-fat-fed neprilysin-deficient mice is associated with reduced DPP-4 activity and increased active GLP-1 levels. Diabetologia. 2017 Apr;60(4):701-708.