DPP4 inhibitor 為什麼不會造成低血糖?

使用 DPP4 inhibitor 會增加 GLP-1 並抑制 glucagon 的分泌,因而達到降低血糖的效果,此外,好處是不容易發生低血糖。

但是為什麼一方面能降血糖,但另一方面又不容易低血糖呢? 其機轉到底是什麼?

[不想看實驗的請直接拉到最後看結論吧!]


2009 年在 JCEM 有一篇文章,作者找了 25 位第2型糖尿病患者,其中 14 位每天使用 vildagliptin 100mg,另外 11 位使用安慰劑作為對照組,治療 28 天後接受 hyperinsulinemic hypoglycemic clamp study,結果發現在血糖維持 45 mg/dl 的時候,vildagliptin 治療組的 insulin secretion rate (ISR) 是減少的,而 glucagon 的分泌是增加的(多了 38%);這結果暗示在低血糖時,DPP4 inhibitor 會抑制 β-cell 分泌 insulin,同時刺激 α-cell 分泌比較多的 glucagon。


作者之後便利用動物來研究其機轉,而其結果則發表在 2015 年的 Diabetologia。

一樣是利用 hyperinsulinemic hypoglycemic clamp study,在做 clamp 之前則先餵養 vildagliptin,結果發現當血糖維持在 45 mg/dl 時,有接受 vildagliptin 治療的老鼠其 glucose infusion rate (GIR) 是比較低的、glucagon 是比較高的,這部分是跟之前人體研究類似;另外也發現 intact GIP 是比較高的。


為了確立 glucagon 在低血糖時的角色,作者利用 glucagon receptor knockout (GCGR-/-) 老鼠來研究,結果發現當用 hyperinsulinemic hypoglycemic clamp study 讓血糖維持在 45 mg/dl 時,其 GIR 明顯比一般的老鼠高,也就是 GCGR-/- 老鼠在低血糖時比一般老鼠需要更多的葡萄糖來避免血糖降低;而使用  vildagliptin 治療 GCGR-/- 老鼠時,則不會增加 GIR,甚至另外輸注 GIP 也不會增加 GIR。

也就是說,當 glucagon receptor 被 knockout,也就是 glucagon 沒有作用時,原本 vildagliptin 或 輸注 GIP 會減少低血糖時 GIR 的這個作用就不見了。


作者另外利用 GIP receptor knockout (GIPR-/-) 老鼠來研究,結果發現當用 hyperinsulinemic hypoglycemic clamp study 讓血糖維持在 45 mg/dl 時,其 GIR 明顯比一般的老鼠高,也就是GIPR-/- 老鼠在低血糖時比一般老鼠需要更多的葡萄糖來避免血糖降低;而做 clamp 時,又同時輸注 GIP,其 GIR 又會增加,但是還不到使用 vildagliptin 時增加的 GIR 的量 (約 89%),而且 GIP 輸注時其 glucagon 的增加量也比較高。

 

 


這些結果顯示

在低血糖時,DPP4 inhibitor 一方面會抑制 β-cell 分泌 insulin,另一方面可能是透過增加 GIP 的分泌,進一步刺激 α-cell 分泌 glucagon 以避免血糖繼續降低。


參考資料:

  1. Ahrén B, et al. Vildagliptin enhances islet responsiveness to both hyper- and hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Apr;94(4):1236-43.
  2. Malmgren S, Ahrén B. DPP-4 inhibition contributes to the prevention of hypoglycaemia through a GIP-glucagon counterregulatory axis in mice. Diabetologia. 2015 May;58(5):1091-9.

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