由 CV safety trial 來看 GLP-1 RA 的降血糖效果

以 study design 來看,主要研究結果是 CV 安全性,所以理論上應該是除了 intervention 的藥物之外,其他的變數都應該是儘量控制到兩組之間沒有差異的,當然這也包括了血糖!但是實際上並無法達到這樣理想的結果。

畢竟 GLP-1 RA 還是降血糖藥物,跟 placebo 比起來一定會降比較多的血糖,所以為了要儘量維持兩組間一樣的血糖值, placebo 組勢必會使用比較多的血糖用藥,而這也給我們機會來看一下在 clinical trial 的環境中,血糖控制又依照 guideline 建議去做,這有點類似 real world expericence 的做法下,有使用跟沒有使用 GLP-1 RA 在血糖控制上的差異。


四個 trial 中有關血糖藥物調整的規範如下:

  • ELIXA trial:
    • 血糖控制的目標是根據 guideline 建議 (應該是 A1C ≤ 7%)。
    • 調整血糖不能使用 DPP-4 inhibitor 及 incretin-based 藥物!
  • LEADER trial
    • 血糖控制的目標是 A1C ≤ 7%。
    • 調整血糖可以使用的藥物包括 TZD、SU 與 α-glucosidase inhibitor,而 DPP-4 inhibitor 及 incretin-based 的藥物是不能使用的!
  • SUSTAIN-6 trial
    • 血糖控制的目標是 A1C ≤ 7%。
    • 調整血糖可以使用的藥物包括 TZD、SU 與 α-glucosidase inhibitor,而 DPP-4 inhibitor 及 incretin-based 的藥物是不能使用的!
  • EXSCEL trial
    • 血糖控制的目標是根據 guideline 建議 (應該是 A1C ≤ 7%)。
    • 調整血糖可以使用的藥物包括 TZD、SU、 α-glucosidase inhibitor 與 DPP-4 inhibitor,只有其它 GLP-1RA 的藥物是不能使用的!

ELIXA trial

A1C 的改變如下圖:

文章內容只有提到 Lixisenatide 與 placebo 組的差異是 0.27%,我用黑色標出,而最後兩組個別的 A1C 是多少文章沒有提到,是我用下面的圖去推算出來的,所以用灰色標記。

下面這個圖是 A1C 隨時間的變化。

這裡可以看出使用 Lixisenatide 後 3 個月 A1C 降到最低,跟 baselie 相比為 -0.6%;之後 A1C 則隨時間拉長而漸漸增加,到約第 2 年開始 A1C 則維持不變,這裡目測估計跟 baseline 相比約 -0.3% 。

而在這段期間血糖用藥的變化文章中並沒有說明。

LEADER trial

A1C 的改變如下圖:

同樣的,文章內容只有提到 Liraglutide 與 placebo 組的差異是 0.4%,我用黑色標出,而最後兩組個別的 A1C 是多少文章沒有提到,是我用下面的圖去推算出來的,所以用灰色標記。

下面這個圖是 A1C 隨時間的變化。

這裡可以看出使用 Liraglutide 後 3 個月 A1C 降到最低,目測估計跟 baselie 相比為 -1.5%;之後 A1C 則隨時間拉長而漸漸增加,到 study 結束目測估計跟 baseline 相比約 1.0% 。

而在這段期間血糖用藥的變化如下圖,baseline 兩組之間用藥是沒有差異的。

placebo 組相對使用比較多的口服降血糖用藥,而兩組增加使用比例最高的還是傳統的 metformin 與 SU;差異最大的則是胰島素的使用,Liraglutide 組增加胰島素使用的比例是 28.6%,placebo 組則是 43.2% 。

SUSTAIN-6 trial

A1C 的改變如下圖:

下面這個圖是 A1C 隨時間的變化。

這裡可以看出使用 Semaglutide 後 4 個月 A1C 降到最低,目測估計 1.0 mg 跟 baselie 相比約為 -1.8%,0.5 mg 跟 baselie 相比約為 -1.5%;之後 A1C 則隨時間拉長而漸漸增加 。

而在這段期間血糖用藥的變化如下圖,baseline 兩組之間用藥是沒有差異的。

placebo 組相對使用比較多的口服降血糖用藥,而兩組增加使用比例最高的還是傳統的 metformin 與 SU,placebo 1.0mg 這組則使用比較多的 SGLT2 inhibitor;差異最大的仍舊是是胰島素的使用,比例超過 2 倍 。

EXSCEL trial

A1C 的改變如下圖:

同樣的,文章內容只有提到 Exenatide 與 placebo 組的差異是 0.53%,我用黑色標出,而最後兩組個別的 A1C 是多少文章沒有提到,是我用下面的圖去推算出來的,所以用灰色標記。

下面這個圖是 A1C 隨時間的變化。

這裡可以看出使用 Exenatide 後 6 個月 A1C 降到最低 (這個 trial 是每 6 個月追蹤一次),目測估計 跟 baselie 相比約為 -0.8%;之後 A1C 則隨時間拉長而漸漸增加 ,到約第 3 年開始 A1C 則維持不變,這裡目測估計跟 baseline 相比約 -0.4% 。

而在這段期間血糖用藥的變化如下圖,baseline 兩組之間用藥是沒有差異的。

差異最大的仍舊是是胰島素的使用,Exenatide 組增加胰島素使用的比例是 9.4%,placebo 組則是 13.8% 。

placebo 組相對使用比較多的口服降血糖用藥,而增加使用比例跟其他三個 trial 不太一樣,最高的是 DPP-4 inhibitor、SU 與 SGLT-2 inhibitor!


有關 GLP-1 RA 的使用對於血糖控制,從以上的分析至少可以歸納出以下幾點結論:

  1. 使用 GLP-1 RA 後半年內 A1C 降幅有機會超過 1%,但是之後 A1C 就會緩慢增加,即使增加使用其它降血糖用藥還是一樣!(DM的宿命啊!)
  2. 使用 GLP-1 RA 能減少使用 insulin 的比例。
  3. 使用 GLP-1 RA 後 A1C 若還是控制不好,最高比例的選擇是 add-on insulin,口服藥的調整則還是以 metformin 與 SU 最多。 (傳統三劍客)
  4. 使用 GLP-1 RA 後可以同時合併使用 DPP-4 inhibitor 。
  5. 使用 GLP-1 RA 後可以考慮合併使用 SGLT-2 inhibitor 。

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