由 CV safety trial 來看 GLP-1 RA 的降血糖效果
以 study design 來看，主要研究結果是 CV 安全性，所以理論上應該是除了 intervention 的藥物之外，其他的變數都應該是儘量控制到兩組之間沒有差異的，當然這也包括了血糖！但是實際上並無法達到這樣理想的結果。
畢竟 GLP-1 RA 還是降血糖藥物，跟 placebo 比起來一定會降比較多的血糖，所以為了要儘量維持兩組間一樣的血糖值， placebo 組勢必會使用比較多的血糖用藥，而這也給我們機會來看一下在 clinical trial 的環境中，血糖控制又依照 guideline 建議去做，這有點類似 real world expericence 的做法下，有使用跟沒有使用 GLP-1 RA 在血糖控制上的差異。
四個 trial 中有關血糖藥物調整的規範如下：
- ELIXA trial:
- 血糖控制的目標是根據 guideline 建議 (應該是 A1C ≤ 7%)。
- 調整血糖不能使用 DPP-4 inhibitor 及 incretin-based 藥物！
- LEADER trial
- 血糖控制的目標是 A1C ≤ 7%。
- 調整血糖可以使用的藥物包括 TZD、SU 與 α-glucosidase inhibitor，而 DPP-4 inhibitor 及 incretin-based 的藥物是不能使用的！
- SUSTAIN-6 trial
- 血糖控制的目標是 A1C ≤ 7%。
- 調整血糖可以使用的藥物包括 TZD、SU 與 α-glucosidase inhibitor，而 DPP-4 inhibitor 及 incretin-based 的藥物是不能使用的！
- EXSCEL trial
- 血糖控制的目標是根據 guideline 建議 (應該是 A1C ≤ 7%)。
- 調整血糖可以使用的藥物包括 TZD、SU、 α-glucosidase inhibitor 與 DPP-4 inhibitor，只有其它 GLP-1RA 的藥物是不能使用的！
ELIXA trial
A1C 的改變如下圖：
文章內容只有提到 Lixisenatide 與 placebo 組的差異是 0.27%，我用黑色標出，而最後兩組個別的 A1C 是多少文章沒有提到，是我用下面的圖去推算出來的，所以用灰色標記。
下面這個圖是 A1C 隨時間的變化。
這裡可以看出使用 Lixisenatide 後 3 個月 A1C 降到最低，跟 baselie 相比為 -0.6%；之後 A1C 則隨時間拉長而漸漸增加，到約第 2 年開始 A1C 則維持不變，這裡目測估計跟 baseline 相比約 -0.3% 。
而在這段期間血糖用藥的變化文章中並沒有說明。
LEADER trial
A1C 的改變如下圖：
同樣的，文章內容只有提到 Liraglutide 與 placebo 組的差異是 0.4%，我用黑色標出，而最後兩組個別的 A1C 是多少文章沒有提到，是我用下面的圖去推算出來的，所以用灰色標記。
下面這個圖是 A1C 隨時間的變化。
這裡可以看出使用 Liraglutide 後 3 個月 A1C 降到最低，目測估計跟 baselie 相比為 -1.5%；之後 A1C 則隨時間拉長而漸漸增加，到 study 結束目測估計跟 baseline 相比約 1.0% 。
而在這段期間血糖用藥的變化如下圖，baseline 兩組之間用藥是沒有差異的。
placebo 組相對使用比較多的口服降血糖用藥，而兩組增加使用比例最高的還是傳統的 metformin 與 SU；差異最大的則是胰島素的使用，Liraglutide 組增加胰島素使用的比例是 28.6%，placebo 組則是 43.2% 。
SUSTAIN-6 trial
A1C 的改變如下圖：
下面這個圖是 A1C 隨時間的變化。
這裡可以看出使用 Semaglutide 後 4 個月 A1C 降到最低，目測估計 1.0 mg 跟 baselie 相比約為 -1.8%，0.5 mg 跟 baselie 相比約為 -1.5%；之後 A1C 則隨時間拉長而漸漸增加 。
而在這段期間血糖用藥的變化如下圖，baseline 兩組之間用藥是沒有差異的。
placebo 組相對使用比較多的口服降血糖用藥，而兩組增加使用比例最高的還是傳統的 metformin 與 SU，placebo 1.0mg 這組則使用比較多的 SGLT2 inhibitor；差異最大的仍舊是是胰島素的使用，比例超過 2 倍 。
EXSCEL trial
A1C 的改變如下圖：
同樣的，文章內容只有提到 Exenatide 與 placebo 組的差異是 0.53%，我用黑色標出，而最後兩組個別的 A1C 是多少文章沒有提到，是我用下面的圖去推算出來的，所以用灰色標記。
下面這個圖是 A1C 隨時間的變化。
這裡可以看出使用 Exenatide 後 6 個月 A1C 降到最低 (這個 trial 是每 6 個月追蹤一次)，目測估計 跟 baselie 相比約為 -0.8%；之後 A1C 則隨時間拉長而漸漸增加 ，到約第 3 年開始 A1C 則維持不變，這裡目測估計跟 baseline 相比約 -0.4% 。
而在這段期間血糖用藥的變化如下圖，baseline 兩組之間用藥是沒有差異的。
差異最大的仍舊是是胰島素的使用，Exenatide 組增加胰島素使用的比例是 9.4%，placebo 組則是 13.8% 。
placebo 組相對使用比較多的口服降血糖用藥，而增加使用比例跟其他三個 trial 不太一樣，最高的是 DPP-4 inhibitor、SU 與 SGLT-2 inhibitor！
有關 GLP-1 RA 的使用對於血糖控制，從以上的分析至少可以歸納出以下幾點結論：
- 使用 GLP-1 RA 後半年內 A1C 降幅有機會超過 1%，但是之後 A1C 就會緩慢增加，即使增加使用其它降血糖用藥還是一樣！(DM的宿命啊！)
- 使用 GLP-1 RA 能減少使用 insulin 的比例。
- 使用 GLP-1 RA 後 A1C 若還是控制不好，最高比例的選擇是 add-on insulin，口服藥的調整則還是以 metformin 與 SU 最多。 (傳統三劍客)
- 使用 GLP-1 RA 後可以同時合併使用 DPP-4 inhibitor 。
- 使用 GLP-1 RA 後可以考慮合併使用 SGLT-2 inhibitor 。