SGLT2 inhibitor 減少心血管風險的可能機轉(2) – The sodium hypothesis。

既然 SGLT2 inhibitor 會造成 natriuresis,於是也有學者認為 SGLT2 inhibitor 保護心臟的效果可能來自於對於調節心肌細胞及體內 Na 離子平衡的效果。


心衰竭的心肌細胞內的 Na 離子濃度是比較高的,原因是(如圖的右上角部分):

  1. Na influx 增加
  2. Sarcolemmal Na+/H+ exchanger(NHE)活性增加
  3. Na+/K+ ATPase 活性減少
  4. SGLT1 表現量增加

其中似乎以 NHE 活性增加最明顯!

而心肌細胞內細胞質的 Na 離子濃度高,一方面(如圖的左半部)會刺激 Na+/Ca2+ exchanger (NCLX)使得 Ca 離子流出粒線體,因而粒線體內的 Ca 離子濃度減少,而這會導致粒線體產生 ATP 的能力減少,並增加 ROS 的產生。

另一方面(如圖的右下部分),細胞質的 Na 離子濃度高則會刺激細胞膜上的 Na+/Ca2+ exchanger(NCX),使更多 Ca 離子進入細胞質內,而細胞質內 Ca 離子濃度高則會抑制 sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase,使 Ca 離子不會進入 sarcoplasmic reticulum,此外也會減少Ca 離子透過 ryanodine receptor 流出sarcoplasmic reticulum,因而減少 sarcoplasmic reticulum 內的 Ca 離子濃度。而這可能會增加 arrhythmia 的機會。

總之,心衰竭心肌細胞的 NHE 的活性增加,使細胞質內 Na 離子濃度增加,藉由刺激 NCLX 與 NCX,分別使得粒線體sarcoplasmic reticulum 的 Ca 離子濃度減少,分別導致 ATP 的製造減少ROS 增加arrhythmia 的機會增加。

因此,過去已經有研究顯示抑制 NHE、NCLX 或 NCX 似乎對心臟有保護的效果。


那 SGLT2 inhibitor 跟這個 sodium 機制有什麼關聯呢?

在人類的心臟並沒有發現 SGLT2 的表現,因此 SGLT2 inhibitor 無法透過 SGLT2 直接作用於心臟。不過有一篇研究發現使用 empagliflozin 能抑制心肌細胞的 NHE,減少心肌細胞內的 Na 濃度,而且這個效果與葡萄糖濃度沒有關聯!

除了心肌細胞內的 Na 離子濃度,維持體內 Na 離子與水分的平衡對於心衰竭的病人來說十分重要,但是臨床上卻沒有一個很好的測量全身 Na 離子的方法。最近有研究顯示皮膚裡的 Na 離子含量與心臟功能有關,而 dapagliflozin 治療能減少糖尿病人皮膚的 Na 離子濃度,顯示 SGLT2 inhibitor 可以同時減少 plasma volume 與 total body sodium content。

這兩個研究結果似乎能跟 SGLT2 inhibitor 減少心血管風險沾上邊。


參考資料:

  1. Bertero E, et al. Cardiac effects of SGLT2 inhibitors: the sodium hypothesis. Cardiovasc Res. 2018 Jan 1;114(1):12-18.
  2. Packer M, et al. Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for the Treatment of Patients With Heart Failure: Proposal of a Novel Mechanism of Action. JAMA Cardiol. 2017 Sep 1;2(9):1025-1029.
  3. Baartscheer A, et al. Empagliflozin decreases myocardial cytoplasmic Na+ through inhibition of the cardiac Na+/H+ exchanger in rats and rabbits. Diabetologia 2017;60:568–573.
  4. Schmieder R, et al. SGLT2 inhibition with dapagliflozin reduces tissue sodium content. J Hypertens 2016;34(Suppl 1):e76.
  5. Lytvyn Y, et al. Sodium Glucose Cotransporter-2 Inhibition in Heart Failure: Potential Mechanisms, Clinical Applications, and Summary of Clinical Trials. Circulation. 2017 Oct 24;136(17):1643-1658.

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