SGLT2 inhibitor 減少心血管風險的可能機轉(3) – The thrifty substrate hypothesis。

有別於前面兩個 hypothesis 主要是 hemodynamic change,這個 hypothesis 則是以 metabolism 的角度來看 SGLT2 inhibitor 對心臟的影響。


正常情況下,心臟 70% 是利用 fatty acid,30% 是利用葡萄糖。但是在糖尿病人的心臟,則更依賴 fatty acid 來當作製造 ATP 的來源。而 “thrifty substrate”或“fuel” hypothesis 則是指 SGLT2 inhibitor 會使糖尿病患心臟少用 fatty acid 而改用較有效產能的 ketone body 來當能量的來源以改善心臟功能。

因為 insulin resistance 的關係,一方面會使血中 fatty acid 濃度較高,另一方面 insulin resistance 也會減少心肌細胞對 glucose 的吸收,因此利用 fatty acid 的比例會比正常人來的高;而且 fatty acid 的 oxidation 會反過頭來抑制心肌細胞對 glucose 的吸收,所謂的“Randle cycle”。之後,也會活化 PPAR-α,用以調節 fatty acid 的代謝。此外,若 fatty acid 濃度超過心臟所需,多餘 fatty acid 的便會堆積在心肌細胞內,導致 ROS 的產生,傷害心肌細胞,所謂的 lipotoxicity。


Fatty acid 中,palmitate 產生的能量約為 2.33 ATP production/O2 consumption ratio(P/O), pyruvate 約為 2.50 P/O,而 glucose oxidation 產生的能量則為 2.58 P/O,因此以產能的效率來看,利用 fatty acid 是比利用 glucose 要來的沒有效率。而 β-hydroxybutyrate(BHOB)的 P/O ratio 約為 2.50。


Prof. Ele Ferrannini 提出的理論如下圖,

使用 SGLT2 inhibitor 會減少 insulin、增加 glucagon,所以 insulin/glucagon ratio 會減少,而這會使肝臟增加 BHOB 的製造,所以血中 BHOB 濃度會增加。

因此心肌細胞會優先使用 BHOB 當能量來源,同時因為 Hct 的增加,也會加強能量製造的效率。


Prof. Sunder Mudaliar 則提出 SGLT2 inhibitor 治療會使糖尿病患的心臟不用 fatty acid 轉而使用較有產能效率的 BHOB。

兩位教授幾乎一致的理論發表在 2016 年 Diabetes Care 的同一期期刊中!

也引起相當多的討論,這個理論的爭議之處,之前已經討論過了,請看這裏


那麼到底 SGLT2 inhibitor 會增加 BHOB 到什麼程度呢?

正常情況下,血中 BHOB 濃度是 < 0.1 mmol/L。

空腹 12 小時,血中 BHOB 濃度是 < 0.4 mmol/L。

長期 starvation,血中 BHOB 濃度約為 5-8 mmol/L。

DKA 時,血中 BHOB 濃度為 10-20 mmol/L。

canagliflozin 治療後血中 BHOB 濃度會 > 1 mmol/L。

empagliflozin 治療後血中 BHOB 濃度則從 0.25 增加到 0.56 mmol/L。

而 heart failure 的病人血中(BHOB + acetoacetate)的濃度約為 0.27 mmol/L。


參考資料:

  1. Ferrannini E, et al. CV Protection in the EMPA-REG OUTCOME Trial: A “Thrifty Substrate” Hypothesis. Diabetes Care. 2016 Jul;39(7):1108-14.
  2. Mudaliar S, et al. Can a shift in fuel energetics explain the beneficial cardiorenal outcomes in the EMPA-REG OUTCOME Study? A unifying hypothesis. Diabetes Care 2016;39:1115–1122.
  3. Bertero E, et al. Cardiac effects of SGLT2 inhibitors: the sodium hypothesis. Cardiovasc Res. 2018 Jan 1;114(1):12-18.

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