Glucokinase Activator,新一代血糖藥來臨了?!

Glucose 進入細胞之後,會經過 glucokinase 作用形成 glucose-6-phosphate,然後才能被細胞利用作為能量的來源 ATP;在 β-cell 則是 insulin secretion 的速率決定步驟,因此刺激 glucokinase 就能刺激 insulin secretion,這也是 glucokinase activator (GKA) 的作用機轉。

ps:MODY 2 就是 glucokinase heterozygous inactivating mutation,也許 MODY 2 更適合用 GKA 治療?!

人體少部分 glucokinase 分佈於胰臟的 β-cell 與 α-cell,剩下絕大部分的 glucokinase 都分布於 hepatocyte,顯示這三種細胞對於維持體內血糖恆定的重要性。

過去有關 GKA 的研究顯示雖然 GKA 能刺激 insulin secretion 而降血糖,但是其副作用則包括 hypoglycemia、hypertriglyceridemia、hypertension 與 fatty liver,因而限制了 GKA 的發展。


這個月在 Lancet Diabetes Endocrinol 發表一篇有關新發展的 GKA (Dorzagliatin) 的 phase 2 study。

本研究一共收納 258 位第2型糖尿病患,患者必須是沒有使用過藥物或者單獨使用 metformin 或 acarbose 治療。

受試者分為五組,分別使用 placebo、dorzagliatin 75mg qd、dorzagliatin 100mg qd、dorzagliatin 50mg bid、dorzagliatin 75mg bid。

研究共進行 12 週。

受試者基本資料如下:

受試者年齡約 55 歲上下,baseline A1C 約 8.0-8.5%,DM duration 約 3 年,其中約 4 成沒有使用過藥物治療。

經過 12 週治療後,A1C 的變化如下圖:

Dorzagliatin 50mg bid 與 75mg bid 這兩組 A1C 分別有意義的減少 0.79% 與 1.12%。

副作用部分:

沒有發生 severe hypoglycemia,triglyceride 與肝指數沒有顯著增加,對於 fatty liver 的部分則因為研究時間太短而無法評估。


儘管這個研究顯示 GKA 對於糖尿病的治療有幫助,但是還是需要更大型及更多受試者的 phase 3 study 來確認。

另外就算臨床上可以使用了,GKA 這種新機轉的藥物在糖尿病治療要擺在哪個位置也有賴更多研究佐證。


參考資料:

  1. Matschinsky FM, et al. Glucokinase activators for diabetes therapy: May 2010 status report. Diabetes Care. 2011 May;34 Suppl 2:S236-43.
  2. Dalong Zhu, et al. Dorzagliatin monotherapy in Chinese patients with type 2 diabetes: a dose-ranging, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018, May 4 [Epub ahead of print]

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