在美國FDA要求血糖藥物的心血管安全性10年後,糖尿病治療改變了嗎?

自從 2007 年 Rosiglitazone 事件之後,美國 FDA 便要求之後所有的血糖藥物都要有心血管疾病的安全性報告才能上市,到今年也已經滿 10年了,截至目前為止也已經有許多 DPP4 inhibitor、GLP-1 RA、SGLT2 inhibitor 等心血管疾病安全性的大型研究發表。

回顧這些心血管疾病的安全性研究,有好處,當然也有壞處,是否該繼續 FDA 的這個政策,Diabetes Care 的編輯群在 2018 年便已經有討論過了,他們對於現行的心血管疾病的安全性研究提出至少有四個限制:

  1. Lack of generalizability
  2. Short timeline for assessing potential benefits
  3. Short timeline for assessing potential harm
  4. Placebo-controlled design

儘管如此,最近一次 FDA 會議也還是投票決議繼續這項政策,所以之後還是持續會有血糖藥物的心血管疾病的安全性研究。姑且不論這樣對不對(畢竟那是美國的事),至少這 10 年來的研究結果對於糖尿病的治療的確產生了很大的影響。從美國 ADA 的 Standards of Medical Care in Diabetes 的演進就能看出這樣的影響。

ADA 最早有糖尿病治療的流程圖是在 2006 年,之前的糖尿病用藥很簡單,就只有 SU、metformin 跟 insulin,當時因為有 TZD 的藥物加入,所以有第二線用藥的選擇建議;metformin 是第一線,如果 A1C 沒有達標,第二線有三個選擇,可以選擇 SU、TZD 或是 basal insulin。

2009 年因為有 GLP1-RA,所以治療的流程圖有更新,第二線用藥選擇多了 GLP1-RA,所以有四個選擇。

2012 年因為有 DPP4 inhibitor,所以治療的流程圖有更新,第二線用藥選擇多了 DPP4 inhibitor,所以有五個選擇。

2015 因為有 SGLT2 inhibitor,所以治療的流程圖有更新,第二線用藥選擇多了 SGLT2 inhibitor,所以有六個選擇。

到這裡可以看出,2015 年以前糖尿病的治療原則很簡單:

  1. A1C 要達標。
  2. 第一線用藥是 metformin。
  3. 第二線用藥要根據不同病患情況跟不同藥物的特性來做選擇。

不過從 2015 年起,由於 SGLT2 inhibitor 與 GLP1-RA 的心血管安全性研究結果出乎預料,不僅不會增加心血管疾病風險,反而會減少心血管疾病風險!於是 ADA 也根據這些研究結果更新了臨床指引。

2018年,糖尿病的治療原則前兩項不變,但是在選擇第二線用藥時必須先考慮患者是不是有 ASCVD,如果有 ASCVD,那就要先選擇 GLP1-RA 或是 SGLT2 inhibitor。如果沒有 ASCVD,那第二線用藥的選擇就跟過去一樣,要根據不同病患情況跟不同藥物的特性來做選擇。

2019年,GLP1-RA 及 SGLT2 inhibitor 後續研究分析顯示對於腎臟及心衰竭也有幫助,因此又更新糖尿病的治療原則,治療原則前兩項依然不變,但是在選擇第二線用藥時,除了必須先考慮患者是不是有 ASCVD 之外,還要考慮是否有心衰竭及 CKD,如果有 ASCVD、HF、CKD,那就要先選擇 GLP1-RA 或是 SGLT2 inhibitor。如果沒有 ASCVD、HF、CKD,那第二線用藥的選擇就跟過去一樣,要根據不同病患情況跟不同藥物的特性來做選擇。

由ADA 的 Standards of Medical Care in Diabetes 的演進可以看出,對於血糖的控制,目標就是 A1C 達標,但是從 2018 年起,除了 A1C 達標,還加上了必須考慮是否有 organ protection 的效果! 這也是受到血糖藥物的心血管疾病的安全性研究的影響。

不過 GLP1-RA 與 SGLT2 inhibitor 的心血管疾病安全性研究結果也引發了另一問題:到底該不該繼續用 A1C 達標來當作糖尿病治療的目標?

因為這些心血管疾病安全性研究病人的 baseline A1C 都是在 8.0% 左右,而其好處跟 A1C 的高低並沒有關係。再者,這些研究的治療組跟對照組之間的 A1C 差異很小,因此其好處應該是來自於研究藥物而非 A1C 的改善。換句話說, GLP1-RA 與 SGLT2 inhibitor 所帶來的好處是來自於藥物本身,與藥物是否降 A1C 無關。

況且從過去積極控制血糖的臨床試驗如 UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT 等研究結果發現,以降低 A1C 來當作血糖控制目標,並不能完全反映在大小血管併發症的改善上面。

因此,到底該不該繼續用 A1C 達標來當作糖尿病治療的目標?恐怕是未來糖尿病照護該思考的問題。

如果不用 A1C 達標,那該用什麼指標呢? SMBG? CGM? 高血糖症狀?低血糖?或是 patient-reported outcomes?

我想,糖尿病治療的挑戰才剛開始而已!

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