SGLT2i 加 GLP-1RA 合併治療對血糖與體重的影響

        過去研究發現 SGLT2i 會增加 endogenous glucose production (EGP),因而抵銷了降血糖效果。而不管是單一劑量或是 4週治療的研究都發現 SGLT2i 會增加 glucagon 濃度以及減少 insulin 濃度,而一般認為 EGP 的改變是受到 glucagon 與 insulin 的調控。

        GLP-1RA 則是能減少 glucagon,但是 GLP-1RA 加上 SGLT2i combination 是否能藉由對於 glucagon 的抑制來減少 SGLT2i 所導致的 EGP 增加,並加強 SGLT2i 的降血糖效果?  本研究便是試圖回答這個問題。


36 位第 2 型糖尿病患分三組,分別使用單一劑量 canagliflozin 100mg (CANA,n=12)、liraglutide 1.2mg (LIRA,n=12) 與 canagliflozin 100mg+liraglutide 1.2mg (CANA+LIRA,n=12),治療前後分別接受 [3-3H]glucose infusion 以測量 EGP,此外並檢測 insulin、glucagon的變化。

EGP 的變化如下圖,治療前 (Baseline Study),[3-3H]glucose infusion時,三組 EGP 都呈現減少的趨勢,但是三組 EGP 的減少沒有統計學上差異。使用單一劑量治療後,

  • CANA 組 EGP的減少顯著比 Baseline 少,表示 CANA 會增加 EGP;
  • LIRA 組 EGP 的減少則跟 Baseline 一樣,表示 LIRA 會抑制 EGP;
  • CANA+LIRA 組 EGP 的減少則跟 CANA 組差不多。

顯示 LIRA 並沒有辦法減少 CANA 所造成的 EGP 增加!

再來看 insulin 與 glucagon 的變化。

  • CANA 會減少 insulin,增加 glucagon;
  • LIRA 不影響 insulin,但減少 glucagon;
  • CANA+LIRA 不影響 insulin,也不影響 glucagon。

顯示 LIRA 會抑制 CANA 造成的 insulin 減少與 glucagon 增加。

        這樣的結果暗示著 CANA 所造成的 EGP 增加無法被 LIRA 抑制,此外 EGP 的調控受到 insulin 與 glucagon 以外的因子影響。


        以上是單一劑量所造成的立即影響。而作者於本月在 Diabetes Care 發表了類似研究設計但治療 16 周的結果。中間多了 9 位受試者,一共是 45 人,每組 15 人,此外,從第2周開始,CANA 劑量增加為 300mg,LIRA 劑量則增加為 1.8mg。

        先看 EGP 部分,16周治療的結果大致上跟單一劑量治療一樣,Baseline時,三組都會減少 EGP,推測是因為降血糖本身所導致的 EGP 減少。治療16周後, CANA 組跟 CANA+LIRA 組的趨勢更一致,LIRA 則有一點點減少 EGP 的效果。CANA+LIRA 雖然比 CANA 組

Insulin、glucagon與glucagon-to-insulin ratio的變化如下,

  • CANA 會減少 insulin,增加 glucagon,因而 glucagon-to-insulin ratio 增加約 50%。
  • LIRA 稍微增加 insulin,稍微減少 glucagon,glucagon-to-insulin ratio 稍微減少,但都未達統計上意義差異,
  • CANA+LIRA 的 insulin、glucagon、glucagon-to-insulin ratio 都沒有改變。

16周 A1C 的變化:

  • CANA 組 baseline 是 8.2%,減少 0.89%
  • LIRA 組 baseline 是 8.4%,減少1.44%
  • CANA+LIRA 組 baseline 是 8.1%,減少1.67%

CANA+LIRA 比 CANA 組減少比較多 A1C,而 CANA+LIRA 與 LIRA 之間沒有顯著差異。

16周體重的變化:

  • CANA 組 baseline BMI 是 34.8,減少 3.5 kg
  • LIRA 組 baseline BMI 是 35.1,減少 1.9 kg
  • CANA+LIRA 組 baseline BMI 是 34.8,減少 6.0 kg

CANA+LIRA 組比 CANA 組及 LIRA 組都減少比較多體重,而 CANA+LIRA 與 LIRA 之間沒有顯著差異。


        雖然降血糖機轉不同,但是合併 SGLT2i 與 GLP-1RA 治療在降血糖方面並沒有加乘作用,可能跟這兩種藥物對於 EGP 的相反作用有關。Liraglutide 有抑制 EGP 的效果,canagliflozin 則會增加 EGP,但是 liraglutide 卻無法抑制 canagliflozin 所造成的 EGP 增加。儘管如此,liraglutide 卻能抑制 canagliflozin 所造成的 glucagon 增加,或許 SGLT2i 引起的 EGP 增加跟過去認為 glucagon/insulin 調控的 EGP 作用是不一樣的。

        與降血糖不一樣的是 CANA+LIRA 對於減重有加乘效果,SGLT2i 排尿糖與尿鈉因而體重會減少,但使用一段時間後可能會有代償性食慾增加,而 GLP-1RA 有抑制食慾的效果,也許是因為這樣,所以對於減重部分才有加乘效果。

參考資料:

  1. Endogenous Glucose Production and Hormonal Changes in Response to Canagliflozin and Liraglutide Combination Therapy. Diabetes. 2018 Jun;67(6):1182-1189.
  2. Combination Therapy With Canagliflozin Plus Liraglutide Exerts Additive Effect on Weight Loss, but Not on HbA1c, in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care Mar 27, 2020 [Epub ahead of print]

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