SGLT2 inhibitor 抑制交感神經系統
大型臨床試驗已證實 SGLT2 inhibitors 對於糖尿病患具有心腎保護的作用，甚至對於嚴重心衰竭患者，不管有沒有糖尿病，SGLT2 inhibitor 也能減少心衰竭惡化或心因性死亡，因此 SGLT2 inhibitor 可說是新陳代謝科、腎臟科與心臟科近年來最火熱的藥物。
有關 SGLT2 inhibitors 的相關作用機轉很多，至少包括下面幾項：
- Natriuresis and diuresis
- Improved filling condition
- Reduction in left ventricular mass
- Improved myocardial energetics
- Direct inhibitory effects on cardiac sodium-hydrogen exchanger
- Reduction in cardiac inflammation
- Stimulation of cardiac autophagy and mitophagy
- Reduction in adipokines
- Increased provascular progenital cell production
- Stimulation of EPO production
但是到底哪一個才是主要帶來心腎保護作用的機轉並不清楚。
過去研究發現肥胖、代謝症候群與糖尿病與慢性交感神經系統 (SNS) 活化有關，而SNS 活化又會對心血管有不好的影響。此外，過去 SGLT2 inhibitor 的研究發現 SGLT2 inhibitor 能降血壓而不會導致心跳補償性的增加，暗示著 SGLT2 inhibitor 可能有抑制 SNS 的作用，因此這篇研究則是探討 SGLT2 inhibition 對 SNS 活性的影響，研究假設 SGLT2 inhibitor 或 denervation 會抑制 SNS 活性因而減少 SGLT2 的表現與降血壓。
研究使用 12 周大的 Schlager (BPH/2J) 小鼠，是 neurogenic hypertensive mouse model，類似人類的 primary hypertension，但是沒有糖尿病，餵以高脂飲食。
研究介入方式如下：
- Denervation 組是使用 6-OHDA (6-hydroxydopamine)，intraperitoneal 注射共五劑，每次劑量是 100mg/kg。
- SGLT2 inhibition 組是使用 dapagliflozin，管灌方式給藥，每兩天給藥一次，劑量是 40mg/kg。
- 兩組各有其相對應之對照組。
介入實驗時間為期兩周。
結果，先看 denervation 組，
6-OHDA 的確使 tyrosine hydroxylase 的表現量減少，尤其是 kidney，代表 6-OHDA 有達到 chemical denervation 的效果。
6-OHDA denervation 後會降血壓、降血糖，而且會減少腎臟 SGLT2 的表現量！
再來看 SGLT2 inhibition 組，
使用 dapagliflozin 的確有達到增加尿糖、減重及降血壓的效果，
Dapagliflozin 減少腎臟裡面 tyrosine hydroxylase 的表現，類似 denervation的效果。此外，norepinephin 的量是減少的，norepinephin 是 SNS 的 neurotransmitter，表示 SNS 的活性是減少的。而 renin 則是不變的。
Dapagliflozin 刺激 BPH/2J 小鼠主動脈環的 acetylcholine-mediated relaxation，減少血中 asymmetric dimethylarginine 的量，而 asymmetric dimethylarginine 是內生性 nitrous oxidase synthase 的抑制劑，顯示 dapagliflozin 治療會改善 endothelial dysfunction 。
Dapagliflozin 會減少心臟 IL-6 的表現，增加腎臟 IL-10 的表現，減少血中 FGF-21 的量，顯示 dapagliflozin 會減輕發炎反應。
結論：
- Denervation 減少 SNS 活性，會降低血壓、減少空腹血糖與減低 SGLT2 的表現。
- 使用 dapagliflozin 治療高血壓小鼠會減少 SNS 活性，降低血壓、改善 endothelial dysfunction 及減少慢性發炎。
SNS 與 SGLT2 之間的交互作用可能是 SGLT2 inhibitor 具心腎保護作用的關鍵機轉。
參考資料：
SGLT2 Inhibitor-Induced Sympathoinhibition: A Novel Mechanism for Cardiorenal Protection. JACC Basic Transl Sci. 2020;5(2):169–179.