SGLT2 inhibitor 抑制交感神經系統

    大型臨床試驗已證實 SGLT2 inhibitors 對於糖尿病患具有心腎保護的作用,甚至對於嚴重心衰竭患者,不管有沒有糖尿病,SGLT2 inhibitor 也能減少心衰竭惡化或心因性死亡,因此 SGLT2 inhibitor 可說是新陳代謝科、腎臟科與心臟科近年來最火熱的藥物。

    有關 SGLT2 inhibitors 的相關作用機轉很多,至少包括下面幾項:

  • Natriuresis and diuresis
  • Improved filling condition
  • Reduction in left ventricular mass
  • Improved myocardial energetics
  • Direct inhibitory effects on cardiac sodium-hydrogen exchanger
  • Reduction in cardiac inflammation
  • Stimulation of cardiac autophagy and mitophagy
  • Reduction in adipokines
  • Increased provascular progenital cell production
  • Stimulation of EPO production 

但是到底哪一個才是主要帶來心腎保護作用的機轉並不清楚。

    過去研究發現肥胖、代謝症候群與糖尿病與慢性交感神經系統 (SNS) 活化有關,而SNS 活化又會對心血管有不好的影響。此外,過去 SGLT2 inhibitor 的研究發現 SGLT2 inhibitor 能降血壓而不會導致心跳補償性的增加,暗示著 SGLT2 inhibitor 可能有抑制 SNS 的作用,因此這篇研究則是探討 SGLT2 inhibition 對 SNS 活性的影響,研究假設 SGLT2 inhibitor 或 denervation 會抑制 SNS 活性因而減少 SGLT2 的表現與降血壓。


研究使用 12 周大的 Schlager (BPH/2J) 小鼠,是 neurogenic hypertensive mouse model,類似人類的 primary hypertension,但是沒有糖尿病,餵以高脂飲食。

研究介入方式如下:

  • Denervation 組是使用 6-OHDA (6-hydroxydopamine),intraperitoneal 注射共五劑,每次劑量是 100mg/kg。
  • SGLT2 inhibition 組是使用 dapagliflozin,管灌方式給藥,每兩天給藥一次,劑量是 40mg/kg。
  • 兩組各有其相對應之對照組。

介入實驗時間為期兩周。

結果,先看 denervation 組,

6-OHDA 的確使 tyrosine hydroxylase 的表現量減少,尤其是 kidney,代表 6-OHDA 有達到 chemical denervation 的效果。

6-OHDA denervation 後會降血壓、降血糖,而且會減少腎臟 SGLT2 的表現量!


再來看 SGLT2 inhibition 組,

使用 dapagliflozin 的確有達到增加尿糖、減重及降血壓的效果,

Dapagliflozin 減少腎臟裡面 tyrosine hydroxylase 的表現,類似 denervation的效果。此外,norepinephin 的量是減少的,norepinephin 是 SNS 的 neurotransmitter,表示 SNS 的活性是減少的。而 renin 則是不變的。

Dapagliflozin 刺激 BPH/2J 小鼠主動脈環的 acetylcholine-mediated relaxation,減少血中 asymmetric dimethylarginine 的量,而 asymmetric dimethylarginine 是內生性 nitrous oxidase synthase 的抑制劑,顯示 dapagliflozin 治療會改善 endothelial dysfunction 。

Dapagliflozin 會減少心臟 IL-6 的表現,增加腎臟 IL-10 的表現,減少血中 FGF-21 的量,顯示 dapagliflozin 會減輕發炎反應。


結論:

  • Denervation 減少 SNS 活性,會降低血壓、減少空腹血糖與減低 SGLT2 的表現。
  • 使用 dapagliflozin 治療高血壓小鼠會減少 SNS 活性,降低血壓、改善 endothelial dysfunction 及減少慢性發炎。

SNS 與 SGLT2 之間的交互作用可能是 SGLT2 inhibitor 具心腎保護作用的關鍵機轉。


參考資料:

SGLT2 Inhibitor-Induced Sympathoinhibition: A Novel Mechanism for Cardiorenal Protection. JACC Basic Transl Sci. 2020;5(2):169–179.

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