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DPP4 inhibitors 的”心”戰爭

在 2007 年,一篇發表於 NEJM 的 meta-analysis 顯示使用 rosiglitazone 會增加心肌梗塞的風險(odds ratio 1.43),結果使得美國 FDA 在 2008 年規定降血糖用藥一定要有研究證實不會增加心血管疾病的風險才准予以上市,首當其衝的就是當時正夯的 DPP4 inhibitor 了,其中 Saxagliptin 的 SAVOR-TIMI 53 及 Alogliptin 的 EXAMINE 已經在 2013 年發表在 NEJM,而 Sitagliptin 的 TECOS 則在今年度在 Boston 舉辦的美國糖尿病學會年會(大拜拜)中發表並同步於 NEJM 刊登,先說目前的結論:

Saxagliptin、Alogliptin 及 Sitagliptin 的使用都不會增加心血管疾病的風險
但是 Saxagliptin 會增加因心衰竭住院的危險!

不會增加心血管疾病的風險的結果倒不是大家在意的,反而 Saxagliptin 會增加因心衰竭住院的危險這個意外的發現令人不安,而後續分析 SAVOR-TIMI 53 的數據顯示只有那些原本 BNP 較高的病人發生心衰竭住院比機會比較高;Alogliptin 的 EXAMINE 當初發表時並沒有公布因心衰竭住院的數據,後來分析結果則發現 Alogliptin 並不會增加因心衰竭住院的危險;而 Sitagliptin 的 TECOS 結果則顯示 Sitagliptin 並不會增加因心衰竭住院的危險。

當初 Saxagliptin 的 SAVOR-TIMI 與 Alogliptin 的 EXAMINE 發表時,許多人認為心衰竭住院的危險可能是使用 DPP4 inhibitor 類藥物的 class effect,不過目前看來似乎不是這麼回事,而其發生的真正原因目前也還不清楚。
至於其他 DPP4 inhibitor,Vildagliptin 似乎沒有打算在美國上市,因此並沒有做心血管疾病的 randomized controlled trial,而 linagliptin 目前有 CAROLINA 及  CARMELINA 兩個研究正在進行,預計於  2018 年完成;還有一個 Omarigliptin 是一週使用一次的 DPP4 inhibitor,其 phase III 研究結果已經發表在 2014 年的 EASD 會議,心血管疾病的 randomized controlled trial 也正進行中。

接下來就來看看 SAVOR-TIMI 53、EXAMINE 及 TECOS 這三個研究的比較:
這三個研究在 inclusion criteria 及 exclusion criteria 上就有很大的不同,SAVOR-TIMI 53 雖然排除 Cr > 6 的病人,但還是有一部分 eGFR < 30 的病患;EXAMINE 是排除 heart failure functional class IV 的病人;TECOS 則排除  eGFR < 30 的病人;另外樣本數也有差;還有就是 SAVOR-TIMI 53 與 EXAMINE 的病人 A1c 都是 8.0%,TECOS 的病人 A1c 則是只有 7.2% 。
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在用藥部分,可能跟 heart failure 有關的是 SAVOR-TIMI 53 的患者使用 insulin 與 TZD 的比例比較高。
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另一個大家爭論的焦點就是這三個研究的時間都不長,在這樣的時間要看到心血管疾病的發生可能是短了些,至少 5 年大家也許比較能接受。
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至於降血糖的效果,由於並不是研究設計的主要目的,所以看看就好,不過降 A1c 都不到 1%,大家在使用上應該心裡要有個底。
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參考資料:
  1. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mosenzon O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1317-1326.
  2. Scirica BM, Braunwald E, Raz I, Cavender MA, Morrow DA, Jarolim P, Udell JA, Mosenzon O, Im K, Umez-Eronini AA, Pollack PS, Hirshberg B, Frederich R, Lewis BS, McGuire DK, Davidson J, Steg PG, Bhatt DL; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial. Circulation. 2014 Oct 28;130(18):1579-88.
  3. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013 Oct 3;369(14):1327-35.
  4. Zannad F, Cannon CP, Cushman WC, Bakris GL, Menon V, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Lam H, White WB; EXAMINE Investigators. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2015 May 23;385(9982):2067-76.
  5. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, Josse R, Kaufman KD, Koglin J, Korn S, Lachin JM, McGuire DK, Pencina MJ, Standl E, Stein PP, Suryawanshi S, Van de Werf F, Peterson ED, Holman RR; TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 8. [Epub ahead of print]
  6. I. Gantz, T. Okamoto, Y. Ito, K. Okuyama, S.S. Engel. Effect of omarigliptin, a novel once-weekly DPP-4 inhibitor, in Japanese patients with type 2 diabetes: a placebo- and sitagliptin-controlled trial. EASD 2014. Oral Presentation #115.

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