SGLT2 inhibitor 造成 DKA 的4 個機轉

1. SGLT2 inhibitor會直接刺激 α-cell 分泌 glucagon
Bonner 等人發現 α-cell 上有 SGLT1 與 SGLT2 的表現,而且使用 dapagliflozin 會促進健康小鼠的 glucagon 分泌以及肝臟的 gluconeogenesis,顯示 SGLT2 inhibitor 能直接作用在 α-cell 促進 glucagon 分泌。在糖尿病患者的研究也發現使用 dapagliflozin 跟 empagliflozin 都會增加 glucagon。而 glucagon 則會促進肝臟的 ketogenesis。

2. SGLT2 inhibitor 可能會增加 ketone body 的再吸收
在狗的研究發現使用 phlorizin (nonselective SGLT1/SGLT2 inhibitor)會增加 acetoacetate 在 renal tubule 的再吸收,SGLT2 inhibitor 可能也會藉由類似的機轉增加 ketone body 的再吸收。

3. Insulin 劑量減少
SGLT2 inhibitor 合併使用 insulin,因為血糖降低所以減少 insulin 劑量以避免低血糖,insulin 減少則會增加脂肪組織的 lipolysis 及肝臟的 ketogenesis,結果造成 ketone body 增加。

4. SGLT2 inhibitor 可能透過增加 glucagon 進而抑制 insulin 分泌
動物實驗發現 glucagon 會刺激肝臟分泌 kisspeptin-1,而 kisspeptin-1 則會抑制 glucose-stimulated insulin secretion。如果在人體也發現這個現象或許也能解釋一部分原因。

參考資料:

  1. Taylor SI, et al. SGLT2 inhibitors may predispose to ketoacidosis. J Clin Endocrinol Metab 100:2849-52,2015.
  2. Bonner C, et al. Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pancreatic alpha cells triggers glucagon secretion. Nat Med 21:512-7,2015.
  3. Ferrannini E, et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest 124:499-508,2014.
  4. Merovci A, et al. Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity but enhances endogenous glucose production. J Clin Invest 124:509-14,2014.
  5. Song WJ, et al. Glucagon regulated hepatic kisspeptin to impaire insulin secretion. Cell Metab 19:667-81,2014.
  6. Cohen JJ, et al. Renal tubular reabsorption of acetoacetate, inorganic sulfate and inorganic phosphate in the dog as affected by glucose and phlorizin. Am J Physiol 184:91-6,1956.

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