新的血糖藥要有心血管疾病的安全性報告,那舊的就安全嗎?

自從2007 年 Rosiglitazone 事件之後,美國 FDA 便要求之後的血糖用藥都要有心血管疾病的安全性報告才能上市,因此包括  DPP4 inhibitors、GLP-1 agonist 與 SGLT2 inhibitors 都投入了大量的人力、物力及財力進行大規模的臨床試驗,姑且不論這樣值不值得,至少能夠避免 Rosiglitazone 事件重演,但是你有想過在 2007 年之前上市的藥物就不會增加心血管疾病的風險嗎?


Metformin

Metformin 從 1950 年代就已經在臨床上使用,目前也被公認是治療糖尿病的第一線用藥,也是最早被證實對糖尿病的大血管病變有好處的藥物(EMPA-REG 結果出來之前唯一的一個),讓我們再回顧一下這項研究 — UKPDS 34。

UKPDS 34 在 1998 年發表於 Lancet,收錄的都是新診斷的第 2 型糖尿病患, 411 位接受飲食控制, 342 位接受 metformin 治療。

在經過平均 10.7 年的介入治療後,metformin 組可以

  • 減少 36% 總死亡率
  • 減少 39% 發生 MI 的危險
  • 減少 30% 大血管病變(MI、sudden death、angina、stroke、PAD)的風險

在研究一開始,metformin 組的平均年齡 53 歲, A1c 7.3%,BMI 31.6,使用 aspirin 比例為 1.5%,使用 statin 的比例是 0.4%,以現在的眼光來看,有人會質疑這樣的研究結果,理由是:

  1. 人數才 342 位 — 與現在動則成千上萬的 NEJM 文章相比是明顯少很多!
  2. 使用 aspirin 比例為 1.5% — aspirin 對於心血管疾病的好處無庸置疑,若當時使用 aspirin 的比例高一點,metformin 還會不會有這樣的結果值得懷疑!
  3. 使用 statin 的比例是 0.4% — statin對於心血管疾病的好處無庸置疑,若當時使用 statin 是 standard care,metformin 還會不會有這樣的結果值得懷疑!

目前有一項研究 Glucose Lowering in Non-diabetic hyperglycemia Trial (GLINT) 正在進行,收錄具高風險心血管危險因子的非糖尿病但是血糖高的患者,主要研究 metformin 在 5-7 年介入治療後能否減少大血管病變。也許這項研究結果能幫忙解答 metformin 對於大血管病變的效果。


Insulin 跟 sulphonylureas

UKPDS 33 的結果告訴我們使用 insulin 或是 sulphonylureas 可以減少新診斷的第 2 型糖尿病患小血管併發症,但是並不會增加或是減少大血管疾病

而利用國內健保資料庫的數據研究使用 metformin 後加上 sulphonylureas 或是 DPP-4 inhibitor 的療效,結果發現使用 sulphonylureas 作為第二線用藥相對於 DPP-4 inhibitor 有比較高的總死亡率、比較高的中風機會。

近年來甚至有許多研究指出 sulphonylureas 還可能會增加心血管疾病的風險,也許應該針對 sulphonylureas 做心血管疾病的安全性評估才對!


Pioglitazone

PROactive 研究中,第 2 型糖尿病患使用 pioglitazone 在經過平均 34.5 個月(將近 3 年)後與 placebo 相比並沒有減少主要研究終點(all-cause death、MI、stroke、ACS、leg amputation、coronary revasculization or leg revasculization)(HR 0.9, 95% CI 0.8-1.02, p=0.095),只在次要研究終點(All-cause death、MI、stroke)看到有改善的效果(HR 0.84, 95% CI 0.72-0.98, p=0.027)。


Acarbose

STOP-NIDDM 研究結果發現 acarbose 治療 impaired glucose tolerance 的患者可以減少 49% 心血管疾病(coronary heart disease, CV death, CHF, cerebrovascular event, and peripheral vascular disease),但是 acarbose 能否漸少第 2 型糖尿病患的心血管疾病的研究仍在進行中(Acarbose Cardiovascular Evaluation,ACE)。

而國內使用健保資料庫的數據研究則發現新診斷第 2 型糖尿病且沒有心血管疾病史的患者使用 acarbose 在最初的 12 個月會增加心血管疾病的風險,12 個月之後心血管疾病的風險則逐漸降低。


Lifestyle modification

Look AHEAD 研究中,收錄過重的第 2 型糖尿病患接受減重及運動治療,經過平均 9.6 年後,雖然平均體重減了 6%(控制組減了 3.5%),A1c 、血壓、LDL 相對於控制組都有顯著減少,但是心血管疾病(CV death、MI、stroke、hospitalization for angina)並沒有減少


看來即使是 2007 年以前就存在的治療方式對於心血管疾病並沒有好處,甚至 sulphonylureas 還可能有壞處!

回過頭來看,從  UKPDS (10 年)及其後續追蹤(20 年)研究還有 VADT (5.6 年)及其後續追蹤(9.8 年)研究可以知道,不管使用什麼藥物,只要是積極控制血糖,長時間累積下就能看到減少心血管疾病的風險。

況且我們是新陳代謝科醫師,不是心臟科醫師,要知道糖尿病的治療不是單單看心血管疾病而已,還有小血管疾病、血壓血脂的控制等,如 Steno-2 研究般全方面兼顧才能提供患者最好的照護。


參考資料:

  1. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65.
  2. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):837-53.
  3. Ou SM, et al. Effects on Clinical Outcomes of Adding Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors Versus Sulfonylureas to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Ann Intern Med. 2015 Nov 3;163(9):663-72.
  4. Normandy JA, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1279-89.
  5. Chiasson JL, et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94.
  6. Chen JM, et al. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease in type 2 diabetic patients: a nationwide seven-year follow-up study. J Diabetes Res. 2014;2014:812628.
  7. Look AHEAD Research Group, et al. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):145-54.
  8. Gaede P, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Feb 7;358(6):580-91.

發表迴響

這個網站採用 Akismet 服務減少垃圾留言。進一步瞭解 Akismet 如何處理網站訪客的留言資料

%d 位部落客按了讚: