Incretin-based 藥物能治療 non-alcoholic fatty liver disease 嗎?

Non-Alcoholic Fatty Liver Disease(NAFLD,非酒精性脂肪肝疾病)是造成慢性肝病的一個常見原因,而胰島素阻抗性及肥胖則是造成非酒精性脂肪肝疾病的主要相關致病因子。儘管非酒精性脂肪肝疾病有較高的肝硬化、肝癌與心血管疾病的風險,然而目前並沒有一個有效的治療方法,嚴格說起來目前沒有一個藥物是可以治療 NAFLD 。

由於 GLP-1 receptor agonist 具有改善胰島素阻抗性及減重的效果,在動物實驗也發現 GLP-1 analogues 能改善脂肪肝,因此使用 GLP-1 receptor agonist 來治療 NAFLD 是蠻吸引人的新療法。


今年 2 月在 Lancet 的一篇文章就研究 Liraglutide 1.8 mg (對,是目前治療糖尿病的劑量)用來治療 NAFLD,算是一個  phase 2 的研究,所以個案數不多,26 位使用 liraglitude,26 位使用安慰劑,總共治療 48 週,治療前後分別接受肝臟切片檢查。結果發現

Liraglutide 改善 NAFLD 的組織學變化(hepatocyte ballooning 消失再加上 fibrosis 沒有惡化)的效果明顯優於安慰劑(39% vs. 9%, p=0.019)!

後續分析則發現 Liraglutide 治療 NALFD 的效果一部分來自於 Liraglutide 直接對於肝臟的作用,一部分則來自於減重的間接效果。

至於其他 GLP-1 receptor agonist 對於 NAFLD 的療效,Exenatide 有一些臨床報告顯示具有減少肝脂肪堆積的效果,而 Lixisenatide 則正進行研究中 。


最近一篇刊登在 Journal of Hepatology 的文章則是研究 Sitagliptin 100mg 對於 NAFLD 的治療效果,25 位使用 Sitagliptin 100mg,25 位使用安慰劑,總共治療 24 週,治療前後分別接受 MRI 測量肝臟脂肪的量 

結果發現

  • Sitagliptin 組肝臟脂肪的量由 18.1% 減為 16.9%(減少 1.2%,p=0.27)
  • 安慰劑組肝臟脂肪的量由 16.6% 減為 14.0%(減少 2.6%,p=0.07)
  • 平均來說 Sitagliptin 減少肝臟脂肪的量相對於安慰劑還少了 1.3%(p=0.4)

也就是說 Sitagliptin 對於 NAFLD 並沒有療效!


去年一篇 JCEM 的文章則是研究 Vildagliptin 50mg bid 對於糖尿病患的肝臟 triglyceride 總量的影響,總共收錄 44 位第 2 型糖尿病患,22 位使用Vildagliptin ,22 位使用安慰劑,總共治療 24 週,治療前後分別接受 MRI 測量肝臟 triglyceride的量 。

結果發現

  • Vildagliptin 組肝臟  triglyceride 的量由 7.3% 減為 5.3%(減少了 27%,p=0.001)
  • 安慰劑組肝臟  triglyceride 的量沒有改變,前後都是 5.4% (p=0.48)
  • 平均來說 Vildagliptin 減少肝臟  triglyceride 的量相對於安慰劑達統計學上有意義的差異(p=0.013)

不過這個研究對象是糖尿病患,肝臟  triglyceride 的量本來就比較高,是否能據此來代表 NAFLD 是個問題。


Saxagliptin 對於 NAFLD 的療效正進行臨床試驗中,而 Linagliptin 與 Alogliptin 截至目前為止還沒有查到相關臨床試驗。


參考資料:

  1. Armstrong MJ, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2016 Feb 13;387(10019):679-90.
  2. Macauley M, et al. Effect of vildagliptin on hepatic steatosis. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Apr;100(4):1578-85.
  3. Cui J, et al. Sitagliptin versus placebo in the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: A randomized controlled trial. J Hepatol. 2016 May 2. [Epub ahead of print]

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