Empagliflozin 為什麼會造成 LDL 增加?

去年發表的 EMPA-REG 的結果相信大家應該都很清楚,

第2型糖尿病合併心血管疾病的病人使用 empagliflozin 3.1 年可以減少 14% (心血管死亡率 + 心肌梗塞 + 中風) 的風險,

除了這個令人意外的結果跟其原因的探討到現在還在持續之外,

另一個令人好奇的就是 LDL 反而是稍微增加的,而其原因更是不清楚了。

因為 LDL 增加很清楚的會增加心血管疾病的風險,就這一點來說,儘管 EMPA-REG 有好的心血管保護結果,不過研究只有 3.1 年的時間,若長期使用 empagliflozin 會不會增加心血管疾病就令人有點擔心了!


這篇發表在 Diabetes 的文章利用 高血脂的小鼠 來研究 empagliflozin 如何造成 LDL 增加(是的,不是糖尿病的小鼠),結果發現餵養高脂肪高膽固醇飼料的小鼠使用 empagliflozin 治療之後:

  • 液:
    LDL、ketone body、free fatty acid 濃度增加
  • 肝臟:
    total cholesterol、free fatty acid、pyruvate 總量增加
    HMG-CoA reductase 活性增強
    LDL receptor 表現量、肝醣總量減少
  • 腸道:
    LDL 吸收減少
    糞便中 cholesterol 排出量增加 (reverse cholesterol transport)

也就是說,使用 empagloflozin 治療之後,因為糖分從尿中排出去了,身體感受到葡萄糖流失,於是轉而利用 lipid 來當能量來源,因此在肝臟發現 ketogenesis pathway 的活化與促進 cholesterol 合成,同時 LDL receptor 減少因而減少 LDL 被代謝掉,所以觀察到血中 LDL 增加。

而關於腸道對於 LDL 吸收減少這點,就算減少吸收也是比正常飲食要來得多,因為是餵養高脂肪高膽固醇飼料!

至於 empagloflozin 增加 reverse cholesterol transport 的效果及相關機轉則可能又是另一個故事了,因為增加 reverse cholesterol transport 已知會減少 atherosclerosis,所以還需要更多的研究來釐清了。


由於是高血脂的小鼠,這樣的結果是否適用在糖尿病上是有疑慮的。

若 EMPA-REG 研究中能根據 Statin 的使用與否來看 empagliflozin 對 LDL 的影響應該能看出是否真的跟 HMG-CoA reductase 活性有關;

不過若真的有關,那表示 empagliflozin 跟 statin 可能對於 LDL 是相互拮抗,兩者併用會不會讓 statin 降 LDL 的效果打折扣這可能又是另一個問題。


參考資料:

  1. Briand F, et al. Empagliflozin, via switching metabolism towards lipid utilization, moderately increases LDL-cholesterol levels through reduced LDL catabolism. Diabetes. 2016 Apr 5. [Epub ahead of print]
  2. Zinman B, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28.

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