Empagliflozin 的 fuel hypothesis 是真的嗎???

EMPA-REG 能減少具心血管疾病的糖尿病患的心血管死亡率及心衰竭住院,而且這個好處是在研究開始沒多久就顯現出來,而其心臟保護的效果到底是透過什麼樣的機制則不得而知。

除了 diuretics hypothesis 之外,Dr. Mudaliar 則提出 fuel hypothesis 來解釋,不過 Dr. Verma 則對這個 hypothesis 提出不一樣的意見,認為還需要更多證據來支持這個論點,摘要如下:


  • 心肌細胞產生能量主要是透過 TCA cycle,其原料則是 acetyl-CoA,而 fatty acid、glucose 與 ketone body 都能轉換為 acetyl-CoA,儘管 ketone body 被視為心臟的 superfuel,當 ketone body oxidation 增加,相對的 glucose oxidation 就會減少,而這樣的結果對心臟來說是好還是不好,還不確定!
  • 而糖尿病患的心臟本身是 insulin resistance 的狀態,心肌細胞的 insulin-stimulated glucose oxidation 本來就是減少的,而增加 ketone body oxidation 則會進一步減少 insulin-stimulated glucose oxidation,這樣的結果似乎並不是件好事!
  • 心衰竭的心臟其 ketone body oxidation 本來就已經是增加的了,而這樣的過程是心臟的正常或是不正常的反應目前還不得而知,要說使用 empagliflozin 而增加 ketone body 的效果對於心臟本身的好處可能也還太早!
  • 另外,ketone body 也會影響心臟  hypertrophy 的過程,它會抑制 histone deacetylase (HDAC) ,使 HDAC 失去抑制 hypertrophy 的能力。
  • 此外,到底 empagliflozin 為什麼 ketone body 會增加還不完全清楚,除了增加肝臟的 fatty acid oxidation 導致 ketone body 製造增加之外,也有可能是因為 ketone body 的 clearance 減少的關係,例如心臟與肌肉的 ketone body oxidation 減少而造成 ketone body 增加!

總之,empagliflozin 對於心臟保護的的 fuel hypothesis 可能還言之過早,癥結點就在於我們對於心臟本身的能量利用機制還不清楚,empagliflozin 會增加或減少心臟的 ketone body oxidation 也不清楚!


Dr. Verma 也馬上在 Diabetes Care 發表一項 10 位糖尿病患使用三個月 10 mg 的empagliflozin 的小型研究,結果發現 left ventricular mass index 顯著減少同時改善diastolic function;由於心臟並沒有 SGLT2 receptor,因此很難說明 empagliflozin 是直接作用在心臟,但有可能是跟心臟裡其他未知的 receptor 或是 substrate 直接結合。

另外 left ventricular volume 與 blood pressure 並無顯著差異,這一點好像又跟 diuretics hypothesis 不一致。

不過由於 case number 太少,又沒有對照組,因此僅供參考。

未來則需要更大型的研究針對 empagliflozin 於心臟的 ketone oxidation、結構及功能變化之相關性才能清楚驗證 fuel hypothesis。


參考資料:

  1. Mudaliar, S., Alloju, S., & Henry, R. R. Can a Shift in Fuel Energetics Explain the Beneficial Cardiorenal Outcomes in the EMPA-REG OUTCOME Study? A Unifying Hypothesis. Diabetes Care. 2016;39(7):1115–1122.
  2. Lopaschuk GD, Verma S. Empagliflozin’s Fuel Hypothesis: Not so Soon. Cell Metab. 2016 Aug 9;24(2):200-2.
  3. Verma S, Garg A, Yan AT, et al. Effect of Empagliflozin on Left Ventricular Mass and Diastolic Function in Individuals With Diabetes: An Important Clue to the EMPA-REG OUTCOME Trial? Diabetes Care. 2016 Sep 27.  [Epub ahead of print]

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